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【关键词】 脂肪性肝病 研究进展 超声诊断
脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，FLD)系指由于各种原因引起的肝内脂肪堆积过多，病变累积肝小叶,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征[1]。由于某种原因致使肝内脂肪酸的摄取、合成、运转与利用失去平衡,造成肝内脂质逐渐蓄积,并且超过肝湿重的5 %;或者在组织学上50 %以上的肝实质已脂肪化,这种临床现象即称为FLD。倘若肝内脂质的重量占肝湿重10 %～24 %,即为中度FLD;占肝湿重25 %～50 %及其以上者,即为重度FLD。临床上轻度患者可无症状或仅有肝区闷胀感;中重度患者肝区感觉闷胀或疼痛、疲乏无力、消化不良,并出现肝脏肿大、腹部饱满、肝功能异常。
1 FLD的分类
FLD在临床上分两大类,即酒精性脂肪肝病(Clinical Aspects of fatty liver Disease，ALD)和非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)[2]。ALD由过渡饮酒所致,乙醇及其代谢产物乙醛的直接肝毒性是导致嗜酒者肝损坏的基本原因。而NAFLD的病因则很多,一些疾病如糖尿病、高脂血症、肥胖、服用对肝脏有损害的药物和毒物(如黄磷、四氯化碳等)都可以导致NAFLD[3]。NAFLD分原发性和继发性两大类,前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关,后者则由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关的FLD以及隐源性FLD均属于原发性NAFLD范畴，而营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物环境和工业毒物中毒等所致的FLD均属于继发性NAFLD。NAFLD在组织学上有单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎之分[4]，其病理形态可分为四型，Ⅰ型：仅有肝细胞脂肪变性;Ⅱ型：Ⅰ型+轻度肝小叶内炎症;Ⅲ型：Ⅱ型+气球样变，可伴有不同程度肝纤维化;Ⅳ型：Ⅲ型+肝纤维化和肝细胞内透明角质小体(Mallort小体)。
2 ALD的病理变化过程
在对ALD患者的研究中，施伯安等[5]发现：乙醇影响许多先天免疫系统功能。当肝脏代谢乙醇时,肝脏内的免疫反应明显增高。这是由于代谢产物分解时产生的毒性物质及免疫细胞产生的炎症均增加了肝细胞的损害,并由巨噬细胞和中性粒细胞清除肝内的细胞碎片。乙醛、丙二醛可能修饰肝细胞自身蛋白质,巨噬细胞、内皮细胞或树突状细胞均可摄取这些自身蛋白质,并提呈给T细胞。一旦这种情况出现,具有活性的细胞毒性T细胞或产生的抗体将造成肝脏的损害。
3 NAFLD发病的分子机制研究
近年来国内外学者在NAFLD发病分子机制方面进行了相关研究，并取得一定进展。
3.1 瘦素基因 瘦素基因主要是由脂肪细胞分泌的肽类激素,其前体由166～167个氨基酸组成,分泌入血的过程中去除由21个氨基酸组成的N端21信号肽,形成145～146个氨基酸分泌型蛋白质瘦素,即成熟瘦素。Oral等[6]观察到FLD患者血中瘦素浓度降低,肝细胞脂肪沉积。经补充瘦素后,患者症状缓解,肝脂肪沉积好转。说明瘦素缺乏是患者发生NAFLD的原因之一。
3.2 细胞色素P450基因 细胞色素P450是一族相对非特异性酶,广泛存在于机体内,但主要存在于肝细胞内质网上,负责对外来化学物及某些体内代谢产物的生物转化,此酶可被某些化合物(包括药物)诱导或抑制,影响化合物在体内的代谢速度。史洪涛等[7]利用免疫组织化学和Western blot方法测定肝细胞色素P450表达变化,用逆转录聚合酶链反应测定肝细胞色素P450的mRNA表达变化,结果显示肝细胞色素P450基因及蛋白表达随着脂肪肝程度的加重明显增强,表明了NAFLD肝细胞色素P450基因的表达变化与脂肪肝引起的肝脏损害程度密切相关。
3.3 脂联素基因 脂联素基因是一种脂肪细胞特异性细胞因子,其编码基因位于染色体3q2.7上,包括3个外显子和2个内含子,其编码的蛋白质命名为Acrp30。Kaser等[8]对13个NAFLD患者和9个单纯脂肪肝的患者的脂联素基因及其受体基因的mRNA表达进行FBRT-PCR分析,结果发现相对于单纯性脂肪肝,NAFLD患者的脂联素基因及其受体R-II基因的mRNA显著减少,此研究显示NAFLD与脂联素基因及其受体基因在病理生理中存在相关性。
3.4 肿瘤坏死因子基因 人类肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)基因属HLA-Ⅲ类基因,定位于6号染色体P21.3上,至少包含5种多态性的微卫星。其中TNF-α基因和TNF-β基因片段各长约3 000个碱基对，都包含4个外显子和3个内含子。Valenti等[9]报道NAFLD患者中TNF-α 238的A等位基因频率较对照组相比显著升高,并与胰岛素抵抗(IR)密切相关。TNF-α为影响脂联素水平的重要因素,导致脂联素水平下降并进一步引发NAFLD。
3.5 解偶联蛋白基因 目前发现的解偶联蛋白(Un Coupling Protein，UCP)家族共有5种,分别为UCP1、UCPn2、UCP3、StUCP和AtUCP。顾小红等[10]在实验中发现,随着NAFLD的形成和程度加重,UCPn2表达逐渐增强,其介导的酶活性显著升高,启动脂质过氧化反应,促进脂肪肝的形成和发展。
4 FLD的诊断
诊断FLD的金标准是肝穿刺标本的组织病理学检查[11-12],但此项检查不易被患者接受。超声检查具有无创、经济、方便、迅速、准确、重复性强,目前成为临床诊断FLD的首选方法。
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发表于 2011-11-19 17:13:34